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行業新聞

國家藥品監督管理局關于發布《2017年度藥品檢查報告》的公告(2018年第32號)

 

 

 

 

附件1

2017年度藥品檢查報告(中文版)

2017年原國家食品藥品監督管理總局組織開展藥品注冊生產現場檢查、仿制藥一致性評價現場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、飛行檢查、進口藥品境外生產現場檢查、流通檢查及國際觀察檢查共計751項。

2017年完成各類藥品檢查任務一覽表

檢查工作

檢查企業數/品種數

派出組數

派出人次

藥品注冊生產現場檢查

52

47

168

仿制藥一致性評價檢查

12

8

38

藥品GMP跟蹤檢查

428

296

1234

藥品飛行檢查

57

55

183

進口藥品境外生產現場檢查

51

41

148

藥品流通檢查

67

62

202

國際觀察檢查

84

84

92

合計

751

593

2065

 

第一節   藥品注冊生產現場檢查

按照《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理局令第28)、《藥品注冊現場核查管理規定》等法規文件的要求,組織開展了藥品注冊生產現場檢查、有因檢查工作,同時根據《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》(國家食品藥品監督管理總局公告2017年第100)開展了仿制藥質量和療效一致性評價的藥學、生產現場檢查工作。

一、檢查基本情況

2017年共有68個檢查任務,共派出47個檢查組168人次對52個品規進行了現場檢查。完成現場檢查報告45個,其中通過42個,占比93.3%;不通過3個,占比6.7%。

1-2  2017年注冊生產現場檢查劑型分布圖

二、發現的主要問題

2017年現場檢查發現的問題中,申報資料不真實、數據無法溯源等數據可靠性問題已不再突出。這與2017年度注冊生產現場檢查任務大部分通過了臨床試驗數據核查、企業在研發過程中對數據可靠性問題普遍提高重視有一定關系。但是,批準上市前藥品GMP符合性問題較多,說明企業在藥品研發過程中質量管理體系建設比較薄弱,對藥品GMP的符合性關注不夠。2017年度發現企業存在研發過程中生產質量管理規范執行不足、偏差及超標調查不充分、工藝驗證不科學等問題。具體如下:

(一)中試或技術轉移過程中藥品GMP規范執行不足

目前大多數企業已意識到從研發到生產的技術轉移需要進行質量管理,但仍存在不足。個別企業仍未將此過程納入藥品GMP體系之中,存在人員職責不清、生產部門對品種工藝知識理解不夠、研發部門實施工藝驗證未完全遵循藥品GMP規定等現象。

(二)偏差、超標結果調查不充分

存在對偏差、超標結果未能及時調查,或者調查不深入、不全面,未能對產生的根本原因進行充分調查。特別是當發現穩定性試驗數據偏離趨勢的異常數據,未能引起足夠重視,未及時開展調查,后期再查找原因變得十分困難。

(三)工藝驗證不科學、不充分

部分企業對產品和工藝前期研究不足,對工藝理解不夠,藥品工藝驗證方案設計不科學。工藝驗證出現偏差不能按照藥品GMP要求進行記錄、分析,不能找到根本原因并制定糾正與預防措施。個別企業甚至把連續生產3批合格產品作為判定工藝驗證合格的標準。

三、仿制藥質量和療效一致性評價的現場檢查工作

20171123日,原國家食品藥品監督管理總局啟動首批仿制藥一致性評價品種的有因檢查工作。首批現場檢查的7個品種均在完成立卷審查的基礎上開展,共派出6個檢查組對7個品種的7家研制和生產單位進行了現場檢查,涉及9個場地。同時本年度還對5個品種(涉及2家企業)的原研地產化產品進行了現場檢查。具體檢查品種見下表:

 

1-1 原研地產化現場檢查品種

序號

檢查品種

規格

檢查企業

1

尼莫地平片

30mg

拜耳醫藥保健有限公司

2

阿卡波糖片

50mg;100mg

3

利培酮片

1mg;2mg

西安楊森制藥有限公司

4

鹽酸氟桂利嗪膠囊

5mg

5

多潘立酮片

5mg;10mg

1-2 仿制藥一致性評價現場檢查品種

序號

檢查品種

規格

檢查企業

1

阿法骨化醇片

0.5µg;0.25µg

重慶藥友制藥有限責任公司

2

鹽酸阿米替林片

25mg

湖南洞庭藥業股份有限公司

3

草酸艾司西酞普蘭片

10mg

湖南洞庭藥業股份有限公司

4

阿莫西林膠囊

0.25g

浙江康恩貝生物制藥有限公司

5

阿托伐他汀鈣片

10mg;20mg

北京嘉林藥業股份有限公司

6

苯磺酸氨氯地平片

 5mg

(C20H25ClN205 )

江蘇黃河藥業股份有限公司

7

恩替卡韋分散片

0.5mg

江西青峰藥業有限公司

第二節  藥品GMP跟蹤檢查

2017年藥品GMP跟蹤檢查遵循“以風險為基礎,以品種為主線”的原則,采取“雙隨機”“回頭看”等多種方式,在總結過去兩年跟蹤檢查經驗的基礎上,綜合分析國家抽驗、不良反應監測等風險信號制定國家藥品檢查計劃,并按計劃開展藥品GMP跟蹤檢查。

一、檢查基本情況

根據《2017年國家藥品檢查計劃》,2017年計劃對315家風險較高的企業和150家“雙隨機”抽取的企業開展跟蹤檢查。其中有37家企業因未通過藥品GMP認證、藥品GMP證書被收回、無相應藥品批準文號等原因不具備現場檢查條件。全年共完成藥品GMP跟蹤檢查428家(478家次),較2016年同比增長234%。對于跟蹤檢查發現問題的企業都已依法依規進行了處理。

2-1 檢查派組情況

檢查總數(家)

檢查組數

檢查員人次

428

296

1234

2-2檢查分布情況

類別

檢查數量

(家次)

風險較高的企業

上次跟蹤檢查結論為不通過、有嚴重缺陷或主要缺陷超過3項、發過告誡信的企業,國外藥品監管機構檢查發現問題的企業,注冊生產現場檢查發現有必要進行跟蹤檢查的企業,2015年飛行檢查原國家食品藥品監督管理總局公告的企業等

114

疫苗類生物制品生產企業

39

血液制品生產企業

26

2016年國家抽驗不合格及抽驗發現問題較多

27

不良反應監測發現ADR或預警事件

8

專項檢查品種

123

雙隨機檢查企業

麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒類生產企業

15

中藥材及飲片

48

2016年省認證企業

30

中藥提取物

15

生化藥

17

中藥注射劑

16

合計

單位:家次

478

單位:家

428

       

2017年藥品GMP跟蹤檢查結論為不符合的企業共37家,占8.6%,發告誡信的企業108家,占25%。具體分布情況如下:

2-1 2017年跟蹤檢查不符合企業分布情況

圖注:檢查不符合的原因包括嚴重違反藥品GMP、涉嫌違法、產品質量不穩定等多種因素,不同原因導致不符合的處理措施存在不同。

二、發現的主要問題

(一)總體情況

428家藥品生產企業的檢查發現藥品GMP缺陷4339項,其中涉及藥品GMP正文部分的缺陷共3512項,涉及計算機化系統附錄的缺陷224項,涉及無菌藥品附錄的缺陷200項,涉及中藥飲片的缺陷116項。

2-2 藥品GMP跟蹤檢查缺陷項目分布情況

如圖2-2所示,在質量控制與質量保證部分發現的缺陷最多,共1205條,占全部缺陷的28%;其次是文件管理,占比16%;再次是設備,占比10%。

對提出缺陷的條款進行分析,頻次超過20次的條款進行統計如圖2-3

2-3 藥品GMP跟蹤檢查不符合條款分布情況

圖注:“計”表示計算機化系統附錄,“無”表示無菌藥品附錄

缺陷不符合最多的條款是第223條(藥品檢驗),其次是第27條(人員培訓),排第三位的是第266條(產品質量回顧分析),第四位的是第175條(批生產記錄)、第五位的是第250條(偏差調查及預防措施)。

整體上看,當前我國藥品生產企業存在的問題主要集中于以下幾個方面:質量控制與質量保證、文件管理、設備、物料與產品、確認與驗證、計算機化系統附錄、廠房與設施、無菌藥品附錄、機構與人員、生產管理、中藥飲片附錄、確認與驗證附錄、取樣附錄及質量管理等。上述缺陷占全部缺陷的95%,其中前八項占比80%。常見的一些問題包括:

1.藥品檢驗操作不符合要求,部分分析方法未經確認,檢驗用對照品、標準物質和菌種管理不規范,相關檢驗記錄管控不足,記錄信息不全,追溯性差;

2.培訓管理不符合要求,培訓計劃和培訓方案針對性不強,部分人員培訓效果較差,GMP相關工作內容未進行培訓;

3.產品質量回顧規定不合理,回顧內容未涵蓋產品關鍵信息,回顧數據與實際情況不一致,回顧發現的異常情況未采取相應措施;

4.批記錄信息不完整,可追溯性差,存在記錄不規范、不及時等情況;

5.偏差管理系統不能有效運行,一些偏差未開展偏差調查,部分偏差調查不充分;

6.工藝規程中缺少部分操作的描述或描述不清晰,部分信息變更后未及時修訂工藝規程;

7.物料管理不規范,相關標識、記錄信息不完整,可追溯性差,儲存環境不符合要求;

8.計算機化系統附錄方面,主要是權限設置不合理,電子數據管理存在不足,審計追蹤功能不完善等問題;

9.無菌藥品附錄方面,在培養基模擬灌裝試驗和潔凈區監測方面的問題比較集中,包括培養基模擬灌裝試驗不科學、潔凈區監控記錄未納入批生產記錄中審核等。

通過對檢查不符合的企業缺陷進行分析,導致不符合的主要問題包括:

1. 存在嚴重數據可靠性問題,包括修改系統時間后檢測、關鍵數據無法溯源,原始記錄、原始圖譜、原始數據及計算過程缺失,檢驗原始記錄內容不一致,惡意修改積分參數,套用圖譜,生產和檢驗記錄管理混亂,提前填寫記錄,未對分析儀器的計算機系統進行權限管理和有效控制等;

2.質量管理體系不能有效運行,存在系統性問題。如人員資質和數量與生產要求不匹配,未對偏差、超標結果進行有效識別、調查,變更未執行變更控制程序等;

3.物料質量控制不符合要求。如未按照《中國藥典》(2015年版)進行有效紅外鑒別,物料賬物不符等;

4.未經注冊批準擅自在處方中增加輔料,擅自修改關鍵工藝參數后生產;

5.違法外購中藥飲片進行分包裝;

6.產品質量不可控;

7.實際生產工藝與注冊申報工藝不一致。

(二)疫苗類生物制品生產企業檢查情況

2017年對持有藥品GMP證書的疫苗生產企業進行了100%覆蓋檢查,除1家企業因搬遷停產及計劃注銷GMP證書未實施檢查外,對剩余39家企業均進行了檢查。

2-4 疫苗生產企業缺陷分布圖

疫苗生產企業檢查缺陷主要集中在質量控制與質量保證、文件管理、無菌藥品附錄、確認與驗證、設備、物料與產品、機構與人員、生產管理部分。檢查中發現的比較突出問題如下:

1.在工藝驗證的實施方面,存在沒有確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數及范圍等問題;

2.無菌工藝模擬試驗方面沒考慮最差條件,起始點沒有從無菌操作的第一步開始模擬;

3.一些企業使用一瓶原液用于多批成品的配制,多次開瓶存在污染風險;

4.使用佐劑的質量標準不能反映佐劑的性能,也未對佐劑配制工藝、性能確認;

5.中間產品的配制和分裝的均一性驗證存在取樣量不足的情況;

6. 一些企業因產品生產季節性,存在招聘臨時人員從事質量控制工作的情況;

7.一些企業未嚴格執行《中國藥典》2015年版規定,如減毒活疫苗主種子未進行全基因測序;

8.一些企業年度質量回顧內容不全,沒有將批簽發不合格批次、撤檢批次列入統計的情況。

(三)血液制品生產企業檢查情況

2017年對持有藥品GMP證書的血液制品生產企業進行了100%覆蓋檢查,除1家因藥品GMP證書被回收未實施檢查外,其余26家血液制品生產企業均進行了跟蹤檢查。

2-5 血液制品生產企業缺陷分布圖

血液制品生產企業缺陷主要集中在質量控制與質量保證、文件管理、設備、無菌藥品附錄、物料與產品、血液制品附錄、計算機化系統附錄、確認與驗證部分。檢查中發現的比較突出問題如下:

1.部分企業在產品效期內鋁離子含量有上升的趨勢,企業未及時啟動相關調查或調查不徹底;

2.部分企業存在乙醇回收情況,相關研究不足;

3.年度質量回顧報告未能指導后續改進、提升工作。

(四)四類專項產品檢查情況

按照2017年檢查計劃,對棓丙酯系列產品、胞磷膽堿鈉原料藥、長春西汀注射劑和丹參注射劑等四類產品進行了跟蹤檢查,檢查共發現缺陷1243項,其中棓丙酯系列產品檢查發現缺陷365項(包括嚴重缺陷4項、主要缺陷31項、一般缺陷330項),胞磷膽堿鈉檢查發現缺陷59項(包括主要缺陷6項、一般缺陷53項),丹參注射劑檢查發現缺陷486項(包括主要缺陷38項、一般缺陷448項),長春西汀注射劑檢查發現缺陷333項(包括主要缺陷26項、一般缺陷307項)具體分布如下:

2-6 四類特定產品生產企業缺陷分布排列圖

上述四類產品缺陷分布情況基本與整體檢查缺陷分布情況一致。檢查過程中針對一些企業對應產品在近期不生產的情況,檢查組基于風險原則選擇較高風險的產品進行檢查。檢查發現企業在偏差處理、變更控制、驗證科學性、設備維護、記錄完整性、數據管理規范性、年度產品質量回顧等方面的問題較突出。其中嚴重缺陷包括質量管理體系存在系統性問題、關鍵物料質量控制不符合要求、擅自改變處方后生產、存在較大污染與交叉污染的風險等。

(五)雙隨機檢查情況

2017年共對141家企業開展了雙隨機檢查,共發現缺陷1283項,其中嚴重缺陷8項,主要缺陷122項,一般缺陷1153項。具體分布如下:

2-7 “雙隨機”檢查缺陷分布排列圖

整體上看,質量控制與質量保證部分的缺陷在各類生產企業的檢查中缺陷均排第一位。根據生產企業類型的不同,缺陷不符合情況存在一定的差異。2016年省認證企業、中藥提取物生產企業和中藥注射劑生產企業雙隨機檢查的缺陷分布情況基本與整體缺陷分布情況一致。生化藥品生產企業檢查中,不符合生化藥品附錄的缺陷排第二位,主要是在供應鏈管理和避免交叉污染的措施方面存在不足。麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒類生產企業檢查發現存在不符合《麻醉藥品和精神藥品生產管理辦法》的情況,主要問題集中在特殊藥品管控方面,包括檢驗剩余樣品、生產過程不合格品的控制等。中藥飲片生產企業檢查發現的不符合條款中,居第二位的是中藥飲片附錄,主要問題包括購入藥材檢驗、藥材留樣、藥材養護、人員素質和操作規范性等方面。

第三節  <span style="font-size:10.5pt; mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:宋體;mso-ascii-font-family:" times="" new="" roman";="" mso-hansi-font-family:"times="" roman";mso-bidi-font-family:"times="" mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:en-us;mso-fareast-language:zh-cn;="" mso-bidi-language:ar-sa"="">藥品飛行檢查

按照《藥品醫療器械飛行檢查辦法》規定,2017原國家食品藥品監督管理總局對藥品生產企業開展了飛行檢查及相關延伸檢查。

一、檢查基本情況

2017年共開展藥品GMP飛行檢查57家次。涉及吉林、四川、福建等21個?。ㄊ校?,包括5家生物制品生產企業(含血液制品)、14家普通化學藥品生產企業、28家中藥制劑生產企業、7家中藥飲片生產企業和3家中藥提取物生產企業。

3-1 藥品飛行檢查劑型分布情況

2017年開展的57家次飛行檢查中,占比最高的是中藥制劑生產企業,占全部飛行檢查工作的49%。中藥飲片占比約12%,普通化學藥品占比約25%,生物制品占比約9%。全年飛行檢查發現存在問題的共有39家企業,占比約68%,其中有27家問題嚴重的企業要求省局收回GMP證書或立案查處。

3-2 藥品飛行檢查發現嚴重問題的品種分布情況

2017年飛行檢查對中藥類生產企業的檢查較為集中,針對中藥制劑、中藥飲片、中藥提取物生產企業共派出30個檢查組129人次對38家企業進行了飛行檢查。其中全國評價性抽驗探索性研究發現問題的有16家企業,信訪舉報的有12家企業,針對檢查發現問題開展延伸檢查的有8家企業,經研判發現風險較高的企業2家。38家中藥類生產企業的飛行檢查中共有29家企業不符合相關要求,其中21家企業被收回藥品GMP證書,符合要求的共有7家企業,2家企業已無相關生產資質。

二、發現的主要問題

(一)中藥類企業發現的主要問題

1.中成藥生產企業

1) 不按處方標準投料。

檢查發現該類違法違規的中成藥生產企業只要求最終產品能夠滿足法定的質量控制標準,不考慮藥品的安全性、有效性和患者的權益,主觀故意不按處方標準投料生產。比如:

●湖北康源藥業有限公司,其一批鹿角膠的生產投料配方是熬駱駝皮時的上層白沫,再添加鹿皮熬制的膠,生產處方中未見鹿角。一批龜甲膠的生產投料配方是以單一雜皮膠和多種雜皮膠為主,再添加部分不合格膠,最后加入約5%的龜甲膠。

●吉林省鑫輝藥業有限公司生產藿香正氣水,437批藿香正氣水甘草浸膏的實際投料量只是標準投料量的18%,廣藿香油的實際投料量僅是標準投料量的28%。

2)違背法定制法,擅自改變工藝。

2017年飛行檢查發現的該類問題集中體現在企業為了降低生產成本或使用不合格原藥材投料將處方中部分應提取的中藥材不按標準提取,而是粉碎后直接投料。問題舉例如下:

●炎可寧片的處方由五味藥材組成,其中黃柏藥材需單獨處理--水煎煮三次,合并濃縮后加乙醇靜置、濾過,回收乙醇,濃縮。企業均出于降低原藥材成本、降低工藝生產成本的原因,將黃柏藥材直接粉碎進入制劑工序投料,飛行檢查發現三家企業存在上述問題。

●清熱解毒片在《中國藥典》(2010版)第三增補本中,增加了梔子苷含量檢測指標(≥0.6mg/片)。個別企業因生產投料的梔子藥材不合格,故在正常生產外每批產品制劑工序還要單獨添加梔子藥材原粉,以保證最終產品檢驗梔子苷含量檢測符合要求。

3)為應對監督檢查,編造相關記錄文件。

2017年的飛行檢查發現多家企業存在兩套甚至三套物料賬、物料出入庫記錄和生產批記錄的情況。

●湖北康源藥業有限公司內部有三套賬,真實的一套供企業內部使用,第二套是為應對抽檢不合格預減輕處罰而設立的“低收率”賬目,第三套是為應對市場反饋價格偏低而設立的“高收率”賬目。

●安徽濟人藥業有限公司存在二套物料賬和批生產記錄,一套是為了應對監督檢查,其處方和生產工藝與注冊標準完全一致,另一套是實際的批生產記錄,與注冊標準不一致。

2.中藥飲片生產企業

2017年,對中藥飲片的飛行檢查主要針對外購中藥飲片直接進行分裝、銷售,購進中藥材或炮制后的產品不按標準進行檢驗,以及染色、增重等問題。檢查發現為應對監督檢查,一些企業存在編造批生產記錄和批檢驗記錄的行為。

1)外購飲片直接分裝、銷售。

●亳州市豪門中藥飲片有限公司中藥飲片成品庫中所有的飲片未建立物料庫卡,保管員僅銷售后建立了成品出入庫分類賬。西紅花產品留樣記錄顯示201610月以來企業共生產了3批西紅花(161101、161201、170201),但企業無法提供3批產品的批生產記錄。

●安國路路通中藥飲片有限公司熟地、黃精、酒蓯蓉、酒萸肉、酒女貞子、酒大黃的生產需使用黃酒作為輔料,上述品種2016年以來均有正常生產,但企業生產用黃酒的《2017年輔料總賬與分類明細賬》與現場實物存在嚴重不符,且無法供貨單位銷售黃酒的增值稅專用發票。

●武山縣醫藥公司所屬的中藥飲片生產企業,在《藥品生產許可證》有效期到期后停止生產,并將廠房出讓。但該企業相關人員繼續直接采購中藥飲片直接分裝,套用企業停產前的生產批號,通過其上級醫藥公司進行銷售。

2)未按照標準對購入或銷售的中藥材、中藥飲片進行全檢。

●不能提供對應藥材檢測設備使用登記記錄。

●缺少藥材檢驗用對照品、毛細管柱,無對應項目檢測能力,但仍出具全檢報告。

3) 批生產記錄不真實。

●不能提供主要生產設備的使用日志,特定藥材批生產記錄顯示用量與領料單顯示用量相差5倍,部分生產用輔料批生產記錄用量前后不一致。

●批生產記錄中員工簽名不真實。

3.中藥提取物的生產備案

2017年選取了兩家低價銷售的藿香正氣水生產企業進行飛行檢查,同時延伸至三家甘草浸膏、廣藿香油的中藥提取物生產廠進行檢查。發現企業還是有不同形式的違反 《食品藥品監管總局關于加強中藥生產中提取和提取物監督管理的通知》(食藥監藥化監〔2014135號)的情況。具體問題如下:

●四川禾邦旭東制藥有限公司在2016126日按規定對甘草浸膏、廣藿香油進行外購提取物備案的同時,自20162月起即開始了私自進行甘草浸膏和廣藿香油的提取。該企業還惡意編制其他中藥提取物生產企業的票據,私刻其他中藥提取物生產企業的出庫專用章,編造相關的物料臺賬、批生產記錄以應對監督檢查。

●廣東同德藥業有限公司盡管通過省食品藥品監督管理局備案,但其不具備生產廣藿香油的主要生產設備,而是在藥材產地收購粗油,對不合格的廣藿香油增加一道精制工序,經本企業中藥提取車間再精制后進行銷售。

(二)化學藥品生產企業發現的主要問題

2017年共對14家普通化學藥品生產企業進行了飛行檢查,發現其中有7家企業存在問題。主要問題集中在以下幾個方面:

1.  {C}{C}{C}{C}{C}{C}{C}{C}違反注冊批準工藝生產

違法外購原料粗品生產本公司原料藥。企業不能提供能夠追溯原料藥生產的起始物料來源記錄,不能提供追溯藥品生產、質量管理過程的相關記錄。原料藥無任何物料、生產、檢驗記錄即放行銷售,關鍵人員未履行職責。

2.  {C}{C}{C}{C}{C}{C}{C}{C}檢測原始數據無法溯源,數據可靠性存在嚴重問題

隨意開啟、刪除審計追蹤日志。設備所用電腦系統時間可以修改,且系統日志中出現2016、2017年修改系統時間的記錄;更改系統時間后進行有關物質檢測。

部分超標調查處理不徹底,如超標結果調查描述到檢驗及取樣過程無異常,但仍重新取樣復檢合格后放行。

3.采用不合格原料生產藥品

使用不符合《中國藥典》2015年版標準的原料藥生產片劑并上市銷售;偽造、更換原料藥生產企業標簽,偽造原料藥生產企業檢驗報告書;更換檢驗樣品和留樣樣品,部分原料藥進廠檢驗結果不真實;企業關鍵管理人員不能依法依規履職盡責,直接參與實施違法行為。

(三)生物制品生產企業發現的主要問題

2017年共對5家生物制品生產企業進行了飛行檢查,發現其中有3家企業存在問題。主要問題集中在以下幾個方面:

1.過程控制數據或產品結果數據不真實

廣州丹霞生物制藥有限公司用于申報生產注冊的9個批次的人血白蛋白長期穩定性考察3個月、6個月、加速試驗6個月大部分離子實際檢測結果高于《中國藥典》規定的200µg/L的標準。該生物制品上市后持續穩定性考察鋁離子檢測結果與報告不一致,實際檢測結果不符合標準,企業存在修改樣品名、刪除檢測記錄重新檢測等問題。

杭州普濟醫藥技術開發有限公司偽造中間品和成品檢測數據、豬全血分離的血漿微生物限度檢測數據、豬血冷藏車運輸溫度記錄、純化水系統驗證微生物限度檢測數據、培養基模擬灌裝試驗培養室溫度監測數據、潔凈區空氣監測數據、上市批次的凍干工藝批生產記錄等,并掩蓋不合格產品真實原因的有關數據、篡改QC實驗室計算機系統時間等。

2.實際生產工藝與產品注冊工藝不一致

產品實際生產工藝催化劑活化工序存在反復活化操作的行為與注冊批準工藝不一致。

3.使用不符合質量標準的原材料、中間體及半成品進行投料

采用微生物標準不合格的血漿進行試驗批投料生產;采用乙醇殘留量、細菌內毒素、凝固活力、微生物限度、純度、氯化鋇殘留量不合格的中間體和pH值、蛋白濃度、酶活力不合格的半成品進行投料。

4.生產工藝及批量變更未進行相關研究

催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包,無驗證數據支持此變更;催化劑超濾工序中重復超濾,未進行相關驗證研究;主體膠純化及精制工序變更濾芯組合,由濾芯變更為濾餅,除菌過濾工序材質由PVDF變更為PES,未進行相關驗證研究或驗證數據不充分;溶解液批量由2萬瓶變更至4萬瓶,未進行相關驗證研究。

5.鋁佐劑質量控制問題

未進行氫氧化鋁佐劑對抗原吸附效果的檢測,未開展佐劑氫氧化鋁對產品質量影響的研究。氫氧化鋁作為重要的輔料(佐劑)沒有進行有效的質量控制。

第四節  進口藥品境外生產現場檢查

一、檢查基本情況

2017年原國家食品藥品監督管理總局共派出41個檢查組148名檢查員完成了51個品種的進口藥品境外生產現場檢查任務。

2017年境外檢查品種劑型較多,其中加大了對化學藥品制劑延伸檢查力度。全年任務中包括化學藥品36個,含注射劑、固體制劑、粉霧劑、原料藥等,疫苗、血液制品、治療用生物制品14個,植物藥1個。全年境外檢查藥品包括申報生產、再注冊、補充申請階段及正常進口銷售的產品。主要集中在歐洲、北美地區,對印度等國家的檢查數量呈增長趨勢。

二、發現的主要問題

51個開展現場檢查的品種中,9個品種現場檢查結論為不符合藥品GMP要求或不通過,根據產品處于的不同階段(上市前審評或已上市),都已經分別進行了處理。8個未開展現場檢查的品種中,6個品種企業已主動采取風險控制措施,其余的列入到下年度檢查計劃中。

檢查共發現缺陷項665項,其中嚴重缺陷27項,主要缺陷140項。問題主要集中在質量控制與質量保證、文件管理、無菌藥品管理等方面。嚴重缺陷主要包括生產工藝不一致、重大變更未及時向我國申報,注冊申報資料存在真實性問題,生產廠房設施、設備和生產操作行為等不能有效降低產品污染或混淆的風險,不能對不合格產品進行有效控制等方面。

4-2 2017年境外檢查缺陷分布情況

根據出現缺陷頻次統計,質量控制與質量保證部分發現缺陷最多,共164項(占比24.7%);其次是文件管理部分,發現缺陷72項(占比10.8%),無菌藥品附錄部分發現缺陷61項(占比9.2%)。常見問題包括:

1.偏差管理系統不能有效運行,一些偏差未開展調查,部分偏差調查不充分。

2. 藥品檢驗取樣操作和記錄不符合要求;未對純化水生產過程數據進行監控和驗證;檢驗數據、環境監測數據采用不便于趨勢分析的方法保存。

3.批生產記錄記錄信息不足,如缺少灌裝后已滅菌剩余膠塞和鋁蓋的數量和去向。

4.年度回顧報告不完整,如沒有對趨勢分析規定糾偏限、警戒限。

5.生產工藝規程內容制定不完整,如:缺少部分工藝參數(乳化溫度、剪切速度等、隧道滅菌烘箱停留的最長時限、氮氣壓力等)規定。

6.無菌藥品附錄中培養基模擬灌裝驗證不科學的問題較集中,如驗證頻次不合理、最差條件未考慮生產線最多允許人數、儲罐滅菌后放置時間等。

2017年境外檢查中,企業出現檢查不通過的主要問題包括:

1.實際生產工藝、生產場地、檢驗項目等與注冊申報不一致,或有重大變更等情況未向我國進行申報即已執行。如注射劑油相配制過程中,實際過濾方式、濾材與注冊申報資料不一致;放行出口中國的產品未按進口注冊標準進行有關物質檢驗及含量均勻度的測定;改變工藝處方;實際生產廠、生產地址與進口藥品注冊證標示的生產廠和生產地址不符等。

2.存在嚴重數據可靠性問題。如多批次釋放度檢測圖譜使用粘貼信息紙條進行復印偽造的材料作為提交注冊審評的資料;現場檢查無法提供原始檢驗記錄;處方篩選樣品試制批號與有關中間品、成品檢驗的批號不一致,同一批次樣品試制記錄、顆粒含量測定、釋放度測定(成品)、含量測定(素片)批號不一致等。

3.生產廠房設施、設備和生產操作行為等不能有效降低產品污染或混淆的風險。如注射水針配置灌裝生產線與粉針制劑生產線(該生產線有激素類產品)位于同一車間,共用空氣凈化系統,企業未進行風險評估也未能采取有效防護措施以避免激素類產品對其他產品的污染;灌裝操作人員需手工將膠塞壓進鋁蓋,再將其放置于已灌裝的三腔袋相應腔口;廠區內多處污水、垃圾;一般生產區防蚊蟲措施不力,生產廠區常年高溫(最高45℃),無降溫措施,門窗不能密閉;紗窗多處破損,生產現場多處發現蚊蟲;多處敞口投料或轉料操作,無局部保護等。

4.產品質量不可控制。在一項因進口檢驗細菌內毒素項目不合格啟動的現場檢查中發現企業重新檢測該項目仍不符合規定未進行超標結果調查,未對產品及其所用原料藥前后生產的相關批次進行風險評估;未按中國藥典進行全檢等。

第五節  藥品流通檢查

為進一步加強藥品流通環節質量監管,規范藥品經營秩序,2017年原國家食品藥品監督管理總局組織了對藥品批發企業的跟蹤檢查和對零售藥店的檢查。

一、檢查基本情況

(一)任務概況

按照《2017年藥品GSP跟蹤檢查計劃》,全年共組織完成藥品批發企業跟蹤檢查55家,涵蓋廣東、四川、湖北等20個?。ㄗ灾螀^,直轄市)。為部署城鄉接合部和農村地區藥店診所藥品質量安全集中整治,還組織對遼寧、湖南、貴州312家零售藥店進行了飛行檢查。與2016年檢查任務相比,本年度檢查任務增加34%。檢查情況如下:

5-1 2016、2017年度藥品流通檢查任務量

年度

檢查企業數(家)

派出人數(人次)

2016

50

77

2017

67

202

總計

117

206

5-1 2016、2017藥品流通檢查任務量

(二)檢查原則及檢查范圍

按照風險管控原則,本年度藥品流通跟蹤檢查選擇經營品種安全風險高、品種儲存條件要求高、有國家藥品抽檢不合格、有過被投訴舉報的藥品批發企業進行跟蹤檢查,檢查采取“雙隨機”方式,從全國藥品批發企業中按不同類型隨機抽取55家批發企業,從城鄉接合部和農村地區藥店中抽取12家零售藥店進行了檢查。見下表:

5-2 藥品GSP檢查范圍

類別

企業數(家)

經營麻醉藥品和精神藥品(含復方制劑)

15

經營范圍含生物制品、冷鏈藥品

15

新開辦企業

15

國家藥品抽檢不合格

5

被投訴舉報

5

城鄉接合部和農村地區零售藥店

12

共計

67

(三)檢查結果

依據《藥品經營質量管理規范現場檢查指導原則》,29家經營企業嚴重違反《藥品經營質量管理規范》,結果判定為檢查不通過。

1.經營麻醉藥品和精神藥品(含復方制劑)的批發企業:3家檢查不通過,占檢查企業數15家的20%。

2.經營范圍含生物制品、冷鏈藥品的批發企業:1家處于歇業狀態,檢查無結論,6家檢查不通過,占檢查企業數15家的40%。

3.新開辦批發企業:5家檢查不通過,占檢查企業數15家的33.3%。

4.有國家藥品抽檢不合格的批發企業:2家檢查不通過,占檢查企業數5家的40%。

5.有過投訴舉報的批發企業:3家(其中1家處于GSP認證公示期間)檢查不通過,占檢查企業數5家的60%。

6.城鄉接合部和農村地區零售藥店:10家檢查不通過,占檢查企業數12家的83.3%。

綜上,藥品批發企業跟蹤檢查不通過企業19家,不通過率34.5%。城鄉接合部和農村地區零售藥店飛行檢查不通過企業10家,不通過率83.3%。與2016年檢查情況對比,批發企業不通過率出現明顯下降。對于檢查不通過的企業,都已依法依規進行了處理。

5-2 2016、2017年藥品批發企業檢查不通過率

 

二、發現的主要問題

(一)藥品批發企業檢查情況

本年度對藥品批發企業的跟蹤檢查共發現缺陷436項,其中嚴重缺陷58項,主要缺陷330項,一般缺陷48項。各類型缺陷分布情況見下圖:

5-3 藥品批發企業缺陷分布

藥品批發企業嚴重缺陷主要分布在總則、采購、計算機系統、銷售等方面。藥品批發企業主要缺陷主要分布在機構和質量管理職責、儲存與養護、設施與設備、校準與驗證等方面。藥品批發企業一般缺陷主要分布在儲存與養護、設施與設備、采購、人員與培訓等方面。

1.經營麻醉藥品和精神藥品(含復方制劑)的批發企業檢查情況。

該類15家企業檢查共存在缺陷115項,其中嚴重缺陷10項,分布在總則、計算機系統、質量管理體系,占全部缺陷的8.7%,主要缺陷90項,一般缺陷15項。

檢查發現的缺陷較多存在于機構和質量管理職責、校準與驗證、設施與設備、采購、計算機系統、人員與培訓等方面?,F場檢查時,檢查組除對企業經營符合GSP情況進行檢查外,還對其特殊管理藥品經營情況進行了針對性檢查,必要時根據情況對下游進行了延伸檢查。檢查發現,大部分企業特藥經營情況較好,主要存在一些個別問題,如:郵寄麻醉藥品和精神藥品未辦理準予郵寄證明;不能提供特殊藥品運輸證明等。

2.經營范圍含生物制品、冷鏈藥品的批發企業檢查情況。

該類15家企業檢查共存在缺陷115項,其中嚴重缺陷14項,分布在總則、計算機系統、采購,占全部缺陷的12.2%,主要缺陷94項,一般缺陷7項。

檢查發現的缺陷較多存在于機構和質量管理職責、設施與設備、校準與驗證、儲存與養護、計算機系統、人員與培訓等方面。由于此類企業經營冷藏、冷凍藥品,檢查組特別關注其冷鏈情況。企業存在共性問題包括:冷藏設施設備不符合要求;驗證不符合規定;從事冷藏藥品儲存、運輸人員操作培訓不到位;部分溫濕度記錄缺失;冷庫溫濕度超標后不能及時報警和發送短信;冷藏藥品運送過程未能記錄溫度數據等。

3.新開辦批發企業檢查情況。

該類15家企業檢查共存在缺陷132項,其中嚴重缺陷21項,分布在總則、采購、銷售,占全部缺陷的15.9%,主要缺陷95項,一般缺陷16項。

檢查發現的缺陷較多存在于儲存與養護、設施與設備、機構和質量管理職責、人員與培訓、采購等方面。新開辦企業存在問題較前兩類企業有所增加,嚴重缺陷比例上升,如深澤縣醫藥藥材公司永濟批發部存在缺陷30項,其中嚴重缺陷9項,違反《關于整治藥品流通領域違法經營行為的公告》(國家食品藥品監督管理總局公告2016年第94號,以下簡稱94號公告)110項;重慶恩康醫藥有限公司存在缺陷9項,其中嚴重缺陷4項,違反94號公告第1、4、5、10項。新開辦批發企業存在共性問題包括:未按包裝標示的溫度要求儲存藥品;未對庫房溫濕度進行有效監測、調控;堆垛不符合要求;藥品、非藥品未分開存放;溫濕度監控數據不能合理備份;質量管理人員兼職或未在崗等。

4.國家藥品抽檢不合格的批發企業檢查情況。

該類5家企業檢查共存在缺陷36項,其中嚴重缺陷4項,分布在總則、采購、計算機系統,占全部缺陷的11.1%,主要缺陷29項,一般缺陷3項。

檢查發現的缺陷較多存在于機構和質量管理職責、儲存與養護、設施與設備等方面。企業存在共性問題包括:設置崗位未制定崗位職責;藥品質量檔案填寫內容不全;質量管理部門驗收管理不到位;部分崗位未分配計算機系統操作權限;不同藥品混品種碼放;溫濕度記錄備份不符合要求;溫濕度監測設施設備不符合規范要求等。

5.被投訴舉報的批發企業檢查情況。

該類5家企業檢查共存在缺陷38項,其中嚴重缺陷9項,分布于總則、質量管理體系文件、計算機系統、銷售,占全部缺陷的23.7%,主要缺陷22項,一般缺陷7項。

檢查發現的缺陷較多存在于儲存與養護、總則、機構和質量管理職責等。此類企業嚴重缺陷比其他企業均高,且主要存在于總則部分。企業存在共性問題包括:涉嫌違法經營行為;存在虛假、欺騙行為;藥品流向,溫濕度監測數據、計算機系統數據等無法追溯;未按要求溫度儲存藥品;未對溫濕度進行有效監控;企業存在外部人員兼職行為;質量負責人未獨立履行職責等。

(二)城鄉接合部和農村地區零售藥店檢查情況

該類12家企業檢查共存在缺陷91項,其中嚴重缺陷31項,分布于總則、采購與驗收,占全部缺陷的34.1%,主要缺陷50項,一般缺陷10項。

檢查發現的缺陷較多存在于陳列與儲存、采購與驗收、總則等方面。城鄉接合部和農村地區零售藥店檢查不通過率為83.3%,嚴重缺陷比例最高。企業存在共性問題包括:未能提供購進藥品的隨貨同行單、發票,不能追溯該藥品的來源;中藥飲片未標識生產企業、無外包裝、無產地、無生產批號;超范圍經營藥品、涉嫌從非法渠道購進藥品;處方藥與非處方藥未分區陳列、處方藥開架銷售;違規銷售米非司酮片;偽造處方、計算機系統自動生成處方等。

綜上,94號公告發布以來,各級藥品監管部門對藥品流通企業開展了多輪的飛行檢查及跟蹤檢查(飛行檢查形式),嚴厲打擊流通領域違法違規行為,藥品經營秩序有所改善。2016年,原國家食品藥品監督管理總局對50家藥品批發企業進行的飛行檢查,其中38家存在嚴重缺陷,檢查通過率僅為24%。本年度對55家批發企業進行檢查,其中19家存在嚴重缺陷,檢查通過率65.5%,企業經營行為日趨規范。隨著檢查力度不斷加大,藥品流通行業合規意識在逐步增強,違法違規現象逐漸減少。檢查促進了行業良性競爭和健康有序發展,為公眾用藥安全提供有力保障。

第六節  國外機構GMP觀察檢查

根據國外藥品監管及檢查機構的通知,原國家食品藥品監督管理總局對國外藥品監管及檢查機構對我國藥品生產企業的現場檢查進行了觀察,以掌握我國藥品生產企業產品出口及生產質量管理情況,掌握主要國際組織和國外藥品監管機構檢查情況,評估分析風險信號、為藥品檢查工作提供參考。

一、檢查基本情況

 2017年共組織完成國外觀察檢查84次,涉及企業81家,涵蓋浙江、廣東等23個?。ㄊ校?,其中浙江、廣東、北京、河北、江蘇、山東占60%,與上年度相比基本一致

6-1 2017年國外藥品檢查觀察各?。ㄊ校┓植记闆r

2017年檢查觀察涉及的檢查機構包括美國食品藥品管理局(US FDA)、世界衛生組織(WHO)、歐洲藥品質量理事會(EDQM)、德國漢堡健康及消費者保護部(BGV)、巴西衛生監督局(ANVISA)、印度藥物管制總局(DCGI)、英國藥品與健康產品管理局(MHRA)、意大利藥品管理局(AIFA)、泰國食品藥品管理局、荷蘭健康監察局(IGZ)、聯合國兒童基金會(UNICEF)、歐洲藥品管理局(EMA)、坦桑尼亞食品藥品監督管理局、俄羅斯聯邦國家藥物和GMP研究院(FSISID&GP)和哥倫比亞藥監局等15個國際組織或國外藥品監管部門。其中發現9家制藥企業存在嚴重缺陷,未通過國外監管/檢查機構的現場檢查(占比約11%)。

6-2 2017年國外藥品檢查觀察情況

2016年相比,發現嚴重缺陷的企業占比基本一致(均為11%)。在9家未通過檢查的企業中,多數嚴重缺陷項均涉及數據可靠性問題(包括重復測試至合格、刪除數據、選擇性使用數據、試進樣、記錄不及時、記錄不真實、數據和記錄缺失、文件記錄控制不足等),部分企業涉及到檢驗方法錯誤、質量管理體系存在系統性缺陷、故意隱瞞阿莫西林合成中間體等問題??傮w上,數據可靠性問題較為突出,這也是2017年國內企業接受國外檢查發現嚴重缺陷的主要方面。對于未通過檢查的藥品生產企業,已經要求各地加強日常監管督促企業持續合規,同時將觀察檢查發現的問題,作為風險信號,在下一年度跟蹤檢查中也一并考慮加強跟蹤。

2017年檢查觀察共涉及170個產品,包括98個原料藥、26個口服固體制劑、33個注射劑、10個生物制品、3個其他產品。在84次檢查中涉及原料藥的檢查共46次,約占全部檢查次數的55%;涉及注射劑的檢查15次,占比18%;涉及口服固體制劑的檢查13次,約占全部檢查次數15%;涉及生物制品的檢查8次,占比10%。

6-1 不同檢查機構檢查藥品類型分布情況

檢查機構

WHO

EDQM

美國FDA

德國BGV

巴西

ANVISA

其他機構

合計

藥品類型

原料藥

18

16

26

11

5

22

98

口服固體制劑

2

0

6

6

1

11

26

注射劑

6

0

9

1

4

13

33

生物制品

5

0

0

0

1

4

10

其他

0

1

2

0

0

0

3

合 計

31

17

43

18

11

50

170

6-3 不同劑型檢查情況分布

二、發現的主要問題

(一)整體情況分析

2017年國外觀察檢查工作共發現缺陷項1071項,依據2010版中國GMP正文章節對缺陷項進行分類分析發現:質量控制與質量保證、文件管理、設備、廠房與設施、確認與驗證、物料與產品六個類別的缺陷占了全部缺陷的88%。與2016年相比,“廠房與設施”部分缺陷由第6位上升至第4位,占比由9.1%增加至11.0%,呈現增長趨勢,其余缺陷分布情況基本一致。

6-4 2017年國外藥品檢查觀察缺陷排列圖

在國外藥品GMP檢查中,“質量控制與質量保證”部分共提出了299條缺陷,占總缺陷數的27.9%,位居首位,主要問題集中在偏差處理與CAPA、實驗室計算機化分析儀器的管理、變更控制、產品質量回顧分析、超標/超趨勢結果處理、微生物檢驗管理、檢驗相關物料管理、取樣及實驗室未遵循控制程序的規定。“文件管理”部分出現的缺陷居第二位,主要問題集中在記錄完整性和可追溯性、文件完整性、文件的生命周期管理、記錄操作四個方面。“設備”部分的缺陷居第三位,主要問題包括設備的使用與清潔、維護與維修、校準、設計選型安裝改造、制水系統管理。“廠房與設施”部分的缺陷主要集中在降低污染和交叉污染的措施、廠房設施的生命周期管理、環境控制、人員進出控制。“確認與驗證”方面的主要問題包括驗證的科學性、驗證管理、驗證有效性。“物料與產品”部分出現的缺陷項集中在物料與產品標識、供應商管理、物料流程管理、放行管理、物料與產品標準的合規性等五個方面。

(二)部分國外藥品監管/檢查機構缺陷分布情況

盡管不同藥品監管/檢查機構對藥品生產企業檢查的重點存在一定差異,但通過對2017年國外觀察檢查中的缺陷情況分析發現缺陷分布情況基本一致。

6-5 WHO、EDQM 、US FDA 及德國BGV檢查缺陷分布

與整體檢查缺陷分布情況相同,WHO、EDQM 、US FDA 及德國BGV的檢查發現在質量控制與質量保證、文件管理、設備、物料與產品、確認與驗證、廠房與設施等六個部分出現的缺陷相對較多。

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